Max Perutz 1962，在這一年他獲得諾貝爾獎
2023年5月19日是 Max Perutz 誕辰的109周年紀念日。他是誰(shuí)，他是如何成功通過(guò)X射線(xiàn)確定第一個(gè)蛋白質(zhì)的呢？
根據蛋白質(zhì)數據庫的記錄，我們已經(jīng)鑒定出了約20萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)和復合物的結構。X射線(xiàn)晶體學(xué)、冷凍電鏡（cryoEM）和核磁共振是確定蛋白質(zhì)結構的主要技術(shù)。而人工智能的最新進(jìn)展為我們提供了一種新工具——AlphaFold。然而，在Max Perutz和John Kendrew于1962年通過(guò)解析肌紅蛋白和血紅蛋白的結構獲得諾貝爾化學(xué)獎之后的六十年里，X射線(xiàn)晶體學(xué)仍然是結構生物學(xué)家主要采用的方法。
然而，這背后的歷史是什么樣的呢？第一個(gè)蛋白質(zhì)是如何用 X 射線(xiàn)鑒定出來(lái)的？
銘記 Max Perutz
Max Perutz 被許多人尊稱(chēng)為“分子生物學(xué)之父”。他的生平經(jīng)歷與研究成功都非常精彩。
他在維也納大學(xué)攻讀化學(xué)學(xué)士學(xué)位，然后轉到劍橋大學(xué)卡文迪許實(shí)驗室繼續深造。將他引入X射線(xiàn)晶體學(xué)領(lǐng)域的人是 J.D. Bernal。在 Sir Lawrence Bragg的支持下，他順利完成了博士學(xué)位論文。在與 F. Haurowitz 的討論中，他受到啟發(fā)開(kāi)始研究胰蛋白酶和血紅蛋白。16年后，后者為他贏(yíng)得了諾貝爾獎。
在這16年中，Max Perutz 一直在解決相位問(wèn)題。從使用傅立葉合成公式到創(chuàng )建帕特森圖，再到改進(jìn)同構替代方法，這是Max Perutz走過(guò)的道路，直到他解決了這個(gè)問(wèn)題。他將創(chuàng )建帕特森圖描述為"在我的學(xué)科中曾經(jīng)做過(guò)的最糟糕、最乏味的工作之一"。然而，他并沒(méi)有放棄。相位問(wèn)題的解決得益于同構替代方法的進(jìn)展。John Kendrew使用了珀齊特改進(jìn)的方法成功確定了較小的蛋白質(zhì)肌紅蛋白的結構。
這大致是Max Perutz的研究歷程，而他最終因此獲得了諾貝爾獎。在他一生中，他也取得了很多的成就。以下是一些關(guān)于他的其他有趣事實(shí)：
關(guān)于Max Perutz的有趣事實(shí)：
1. Max Perutz是奧地利人，他的父母希望他進(jìn)入法學(xué)院就讀。然而，他選擇了學(xué)習化學(xué)，并于1936年獲得學(xué)位。
2. 由于戰爭的緣故，他未能完成博士學(xué)位。Sir Lawrence Bragg鼓勵他申請一個(gè)研究經(jīng)費，在獲得經(jīng)費后，他在Bragg的指導下成功完成了博士論文。
3. 他的學(xué)生Francis Crick 曾公開(kāi)批評他，認為他的X射線(xiàn)晶體學(xué)在結構生物學(xué)方面不會(huì )取得任何有益的結果。
4. Max Perutz 寫(xiě)了一本名為《我希望我激怒了你》的書(shū)。這本書(shū)包含了他關(guān)于科學(xué)、科學(xué)家和人文的精彩文章，并獲得Sir Alan R. Fersht的贊譽(yù)。
5. 獲得諾貝爾獎的結構血紅蛋白以 5.5 ? 分辨率發(fā)表在 Nature 上。
6. Max Perutz 與John Kendrew共同獲得了1962年的化學(xué)諾貝爾獎。與此同時(shí)，他的學(xué)生F. Crick，J. Watson 和 M. Wilkins因發(fā)現DNA分子結構而獲得了醫學(xué)諾貝爾獎。
7. Max Perutz 最后的研究項目是關(guān)于多谷氨酸重復在亨廷頓病中的作用。他的最后兩篇科學(xué)論文是在他被緊急手術(shù)入院前的十分鐘內完成的。
當前的發(fā)展和未來(lái)展望
從解析第一個(gè)蛋白質(zhì)結構到結構生物學(xué)的最新進(jìn)展，經(jīng)歷了多年的發(fā)展和技術(shù)進(jìn)步。在20世紀60年代初，肌紅蛋白和血紅蛋白的結構分別以2? 和5.5? 的分辨率被解析出來(lái)。目前，通過(guò)推動(dòng)技術(shù)的極限，利用更亮、第三代和第四代同步輻射設施以及自由電子激光器，我們不僅可以在可溶性蛋白和膜蛋白結構中獲得更高的分辨率，還為新的創(chuàng )新和令人興奮的技術(shù)打下了基礎。
越來(lái)越多的單晶實(shí)驗正在通過(guò)粉末衍射實(shí)驗和串行晶體學(xué)實(shí)驗進(jìn)行補充，甚至取而代之。常溫、原位或時(shí)間分辨實(shí)驗只是一些先進(jìn)的動(dòng)態(tài)實(shí)驗，它們提供了關(guān)于蛋白質(zhì)機制、相互作用和功能的洞察。這些進(jìn)展，加上更好、更快、無(wú)噪聲的探測器，預示著(zhù)一個(gè)非常光明的未來(lái)！
仍有許多蛋白質(zhì)有待探索。隨著(zhù)技術(shù)的快速演進(jìn)，正確的問(wèn)題似乎不是我們是否能夠發(fā)現它們，而是何時(shí)發(fā)現它們。
Reference
DeepMind - AlphaFold
Nobel Prize lecture: “X-ray analysis of hemoglobin”, Max F. Perutz, 1962
Perspective: Cracking the Phase Problem
Structure Of Hemoglobin: A Three-Dimensional Fourier Synthesis of Reduced Human Hemoglobin at 5.5 ? Resolution
A Three-Dimensional Model of the Myoglobin Molecule, Obtained by X-Ray Analysis
Life of Max Perutz (1914-2002)
Max Perutz 1914-2002: 'The godfather of molecular biology
Fersht, A. Max Ferdinand Perutz OM FRS. Nat Struct Mol Biol 9, 245–246 (2002)
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